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抗肿瘤药物设计与发现 原著第2版_(英)斯蒂芬·奈德尔主编 盛春泉主译_2017年_PDF扫描版

基本信息

书名:抗肿瘤药物设计与发现

定价:188.00元

作者:斯蒂芬·奈德尔(Stephen Neidle) 主编

出版社:化学工业出版社

出版日期:2017年03月

ISBN:9787122283993

页码:571

版次:2

编辑推荐


这是一部21世纪肿瘤药物发现的重要参考书,分为五个部分:基本原理、方法学、临床用药、新药和临床肿瘤药物现状。涵盖了从靶标识别和确证、先导物发现和优化,到药理学评价、临床试验和注册整个过程,便于读者对肿瘤药物设计与发现这一领域有整体的了解,对关键问题和涉及的复杂性有更好的理解。
本书针对特异性肿瘤药物,如靶性药物阐述了几种策略。由于肿瘤患者存在非常大的差异性,因此个性化治疗开始得到重视。提高全基因组测序的实用性并降低其成本非常重要,这能够使个性化治疗得以开展。基于肿瘤发生过程中DNA修复缺陷,通过开发基于“致死合成”理念的特定DNA修复抑制剂,肿瘤选择性治疗将成为可能。某些情况下,可以用抗体将非特异性药物用于靶向治疗肿瘤,另外,利用中间代谢能量通路中的特异性突变也是可行的。

内容提要


本书以抗癌药物设计与发现为主线,从基本原理、方法学、临床研究中的药物、新化合物和临床抗癌药物应用现状等几个部分系统地阐述了当代癌症治疗药物发现的综合靶标、技术与模型、快速循证医学原则与临床试验设计的审批,代表性地描述了方法学中所涉及的具体实例和发现的新药,前瞻性地指出在临床上抗癌药物应用过程中无论是常规化疗药物还是目前研究较多的分子靶向药物均存在产生耐药性的问题。本书不仅在思路上给读者以启发,而且在基本原理、成药性靶点方面进行了详尽地阐述,尤其在基于结构的药物设计与药代动力学优化的思路与新技术方法方面给读者以指导,力求使读者全面而深入地理解目前抗癌新药从设计、发现到临床前研究和临床评价所涉及的新理论、新靶点、新技术和研究中的新药。本书适合于药学专业和有机化学专业、生物制药专业的教学、科研、管理和情报人员,癌症相关的基础与临床研究人员阅读。

目录


第一篇基本原理与方法学001
第1章现代抗癌药物发现:整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物003
1.1引言:变化的时代003
1.2成功和局限003
1.2.1细胞毒性药物003
1.2.2新型分子抗癌药物004
1.3分子靶向治疗面临的挑战009
1.4面对肿瘤药物发现和发展的挑战011
1.5综合的小分子药物发现和发展014
1.6新的分子靶点:可以成药的癌症基因组和表观基因组015
1.7从药物靶点到候选药物开发020
1.7.1药物发现方法总述020
1.7.2命中化合物和先导化合物的产生022
1.7.3先导化合物性质分析和多参数优化025
1.8分子靶向癌症治疗的案例分析028
1.8.1伊马替尼和达沙替尼028
1.8.2索拉非尼028
1.8.3维罗非尼028
1.8.4HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY922029
1.8.5ABT-737和Navitoclax029
1.9生物标志、药理学逐位追踪和临床研发031
1.10结论和展望:朝着个性化的分子抗癌药物发展033
1.11信息公开036
参考文献036
第2章药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用049
2.1简介049
2.2人体对药物反应多样性的分子基因组学基础049
2.2.1种系多态性049
2.2.2体细胞突变051
2.3遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究051
2.3.1候选基因相关研究051
2.3.2全基因组关联研究(GWASs)和深度测序052
2.3.3遗传药理学检测的临床应用052
2.3.4伴随式诊断的发展053
2.4治疗响应中重要的临床遗传药理学标志054
2.4.1治疗响应中临床上重要的种系标志054
2.4.2临床上治疗响应重要的体细胞标志物060
2.5结论068
参考文献068
第3章天然产物化学和抗肿瘤药物发现083
3.1引言083
3.2抗肿瘤天然产物及其药物084
3.2.1依西美坦084
3.2.2氟维司群085
3.2.3黄酮类化合物086
3.2.4贝沙罗汀087
3.2.5埃博霉素088
3.2.6美登素090
3.2.7格尔德霉素091
3.2.8UCN-01092
3.2.9喜树碱092
3.2.10灵菌红素094
3.2.11氮杂胞苷095
3.2.12FK-228096
3.2.13Hemiasterlin099
3.2.14软海绵素100
3.2.15曲贝替定101
3.3展望102
参考文献103
第4章结构生物学和抗肿瘤药物设计110
4.1引言110
4.2结构生物学方法111
4.2.1蛋白质表达和纯化111
4.2.2结晶和数据采集112
4.2.3结构测定113
4.2.4小角X射线散射113
4.2.5核磁共振114
4.3结构生物学和基于结构的药物设计114
4.4运用X射线晶体学进行片段筛选116
4.5案例—蛋白激酶B抑制剂:从苗头片段到临床候选药物117
4.5.1引言117
4.5.2生物学及其原理117
4.5.3苗头化合物的确证118
4.5.4实例1:化合物1到临床候选药AT13148的优化119
4.5.5实例2:化合物2到候选化合物AZD5363的优化122
4.6结论125
参考文献125


第二篇实验室与临床上用的药物129
第5章替莫唑胺:从细胞毒素到分子靶向药物131
5.1引言131
5.2咪唑四嗪和米托唑胺132
5.3从米托唑胺到替莫唑胺134
5.4替莫唑胺的化学合成136
5.5替莫唑胺早期临床试验137
5.6替莫唑胺的作用模式138
5.6.1化学激活138
5.6.2替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程140
5.7MGMT基因表观遗传学的沉默142
5.8新型替莫唑胺类似物142
5.9总结:替莫唑胺,靶点,分子靶点,确证的靶点144
参考文献145
第6章替莫唑胺:发明专利及风险148
6.1引言148
6.2美国专利5260291(1993)的历史149
6.3癌症研究科技有限公司等(原告)vs 巴尔实验室股份有限公司等(被告)151
6.4裁决154
6.5上诉155
6.6结论156
6.7致谢156
参考文献157
第7章新一代治疗癌症的细胞靶向药物158
7.1引言158
7.2vintafolide(MK-8109或EC145):新型的靶向叶酸的长春花生物碱160
7.3F14512:精胺偶联的表鬼臼毒素164
7.4总结167
参考文献168
第8章DNA修复作为治疗靶点172
8.1简介172
8.1.1靶向DNA的癌症治疗172
8.1.2DNA修复对肿瘤的作用173
8.1.3抑制DNA修复治疗肿瘤173
8.2O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶173
8.2.1DNA烷化剂的研究进展和作用机制173
8.2.2O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用174
8.2.3AGT抑制剂的研究进展:临床前数据175
8.2.4AGT抑制剂的临床试验176
8.3碱基切除修复和单链断裂修复176
8.3.1PARP在DNA修复中的作用177
8.3.2PARP抑制剂的研究进展178
8.3.3PARP抑制剂的放化疗增敏研究179
8.3.4PARP抑制剂的临床试验182
8.3.5APE-1在BER和SSBR中的作用183
8.3.6APE-1抑制剂的研究进展184
8.4错配修复184
8.5双链断裂修复:非同源末端连接185
8.5.1DNA-PK在DNA DSB修复中的作用186
8.5.2DNA-PK抑制剂的研究进展187
8.6双链断裂修复:同源重组修复188
8.6.1HRR抑制剂的研究进展190
8.7肿瘤治疗的合成致死193
8.7.1 “合成致死”概念193
8.7.2PARP和HRR的合成致死194
8.7.3PARP抑制剂合成致死的临床应用196
8.7.4合成致死的其他案例196
8.8结论197
参考文献197
第9章利用分子伴侣进行抗癌药物的开发:HSP90抑制剂的过去、现在和将来215
9.1引言215
9.2HSP90的生物学功能216
9.3HSP90和肿瘤217
9.4HSP90抑制剂的发现与发展:从化学探针到药物218
9.5结合至N-末端ATP结合口袋的HSP90抑制剂222
9.5.1苯醌安莎类抗生素222
9.5.2间苯二酚类HSP90抑制剂225
9.5.3嘌呤和嘌呤类HSP90抑制剂228
9.5.4其他N-末端HSP90抑制剂229
9.6结合至其他位点的HSP90抑制剂233
9.6.1香豆素抗生素HSP90抑制剂233
9.6.2其他HSP90抑制剂234
9.7未来的潜在靶点234
9.8总结与展望236
9.9利益冲突238
参考文献238
第10章肿瘤血管生成抑制剂249
10.1简介:肿瘤血管生成的过程249
10.2 “血管网络”信号的复杂性250
10.2.1血管生成因子250
10.2.2血管内皮生长因子253
10.2.3血小板衍生生长因子254
10.2.4成纤维细胞生长因子254
10.2.5表皮生长因子254
10.2.6肝细胞生长因子254
10.2.7血管生成素和Tie受体255
10.2.8Delta及Jagged配体与Notch信号256
10.2.9缺氧诱导因子257
10.2.10受体酪氨酸激酶信号257
10.2.11内皮代谢258
10.2.12肿瘤相关基质258
10.2.13炎症与免疫系统259
10.2.14 “血管网”260
10.3抗血管生成策略261
10.3.1传统疗法的抗血管生成活性262
10.3.2抗血管生成药263
10.3.3阿柏西普265
10.3.4VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂265
10.3.5EGFR单克隆抗体266
10.3.6PI3K信号通路的抑制266
10.3.7伴侣和氧化还原势控制267
10.3.8内源性抗血管生成蛋白267
10.3.9抗血管增生疗法观:肿瘤脉管系统正常化267
10.4抵抗力:抗血管生成疗法的关键269
10.4.1抗血管生成疗法所诱导的缺氧269
10.4.2细胞因子和生长因子上调疗法270
10.4.3肿瘤特征与突变271
10.4.4*环境271
10.4.5肿瘤血管内皮标志物生物学271
10.4.6上皮细胞间质转型272
10.4.7周细胞272
10.5抗血管生成策略中的临床和生物标志物273
10.5.1血管生成的临床病理273
10.5.2血浆标记物274
10.5.3VEGFR受体和单核苷酸多态性274
10.5.4EPC试验274
10.5.5成像275
10.5.6高血压276
10.6总结277
参考文献278
第11章前列腺癌治疗药——CYP17抑制剂的复兴291
11.1前列腺癌:流行病学、诊断与目前的治疗方法291
11.2雄性激素和激素治疗293
11.2.1雄激素与雄激素受体结合293
11.2.2雄激素刺激的靶点294
11.3使用激素疗法治疗295
11.3.1雌激素和孕激素295
11.3.2睾丸切除术295
11.3.3促性腺激素释放激素类似物(激动剂和拮抗剂)295
11.3.4AR拮抗剂(雄激素拮抗剂)295
11.4CYP17抑制剂—治疗前列腺癌的期望方法297
11.4.1CYP17在雄激素生物合成的核心作用297
11.4.2CYP17:生物化学和晶体结构297
11.5甾体类CYP17抑制剂300
11.5.1*底物300
11.5.2灭活的机制300
11.5.3配体与血红素铁的配位301
11.5.4甾体骨架的优化308
11.6非甾体类CYP17抑制剂308
11.6.1酮康唑308
11.6.2Orteronel(TAK700)309
11.6.3VT-464310
11.6.4杂环甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃311
11.6.5咪唑基或吡啶甲基取代的多氯联苯312
11.6.6不饱和萘313
11.6.7分支型双芳基取代的杂环化合物313
11.6.8其他314
11.7后阿比特龙时代的CYP17抑制剂315
11.7.1选择性C17,20-裂解酶抑制剂315
11.7.2CYP17的双重抑制剂:C17,20-裂解酶和CYP11B1315
11.7.3CYP17的双重抑制剂:C17,20-裂解酶和CYP11B2315
11.8复兴之路:总结与结论316
参考文献316
第12章肿瘤中的细胞凋亡:机制、调控异常和治疗靶标327
12.1细胞凋亡的机制327
12.1.1外源性死亡受体(DR)凋亡通路328
12.1.2内源性线粒体凋亡通路329
12.1.3肿瘤抑制因子p53诱导的细胞凋亡330
12.2细胞凋亡的缺失和抗肿瘤药物的耐药性331
12.2.1无法识别DNA损伤332
12.2.2促凋亡蛋白或受体的功能丧失332
12.2.3存活通路上调334
12.2.4促凋亡蛋白水平的降低335
12.3细胞凋亡中的治疗靶标335
12.3.1直接刺激细胞凋亡通路336
12.3.2提高细胞内应激336
12.3.3下调抗凋亡蛋白338
12.3.4促凋亡蛋白在细胞内表达或者激活的增加342
12.3.5靶向突变的p53344
12.3.6靶向野生型p53345
12.4结论347
参考文献348
第13章靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用:新型抗肿瘤药物的设计、发现和开发360
13.1p53和肿瘤361
13.1.1MDM2、MDMX和p53调控362
13.2MDM2-p53相互作用364
13.2.1MDM2的结构生物学364
13.3MDM2-p53抑制剂366
13.3.1多肽抑制剂366
13.3.2多肽模拟物抑制剂367
13.3.3小分子抑制剂371
13.4MDMX-p53抑制剂384
13.5进入临床试验阶段的MDM2-p53抑制剂385
13.5.1RG7112386
13.6结论386
参考文献386
第14章靶向改变代谢——新兴肿瘤治疗策略392
14.1肿瘤的代谢改变392
14.1.1基因表达模式的适应性变化392
14.1.2瓦博格效应(The Warburg Effect)394
14.1.3谷氨酰胺代谢(glutaminolysis)395
14.1.4代谢适应和氧化应激396
14.2肿瘤中氧化应激内环境稳态的调节396
14.2.1氧化应激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途径397
14.2.2ROS传感和S-谷胱甘肽化398
14.2.3代谢传感和O-GlcNAc糖基化修饰399
14.3靶向肿瘤代谢疗法的发展400
14.3.1靶向肿瘤糖酵解的抑制剂401
14.3.2丙酮酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶激酶403
14.3.3丙酮酸激酶M2404
14.3.4乳酸脱氢酶405
14.3.5靶向肿瘤内ROS调控和谷氨酰胺代谢的抑制剂405
14.4展望406
参考文献407
第15章磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制剂413
15.1简介413
15.2抑制机理414
15.3PI3K抑制剂的主要类型的演化414
15.4PI3K亚型的选择性抑制剂424
15.5非可逆的PI3K抑制剂430
15.6总结与结论432
参考文献432
第16章具有DNA细胞毒性的抗体偶联药物442
16.1抗体偶联药物的组成442
16.2含有传统的DNA相互作用制剂的抗体偶联药物445
16.3含有DNA切断剂的抗体偶联药物446
16.4含有DNA小沟烷化剂和交联剂的抗体偶联药物448
16.5抗体偶联药物的展望450
参考文献451
第17章端粒酶的抑制:前景、进展和潜在的缺陷453
17.1引言453
17.1.1端粒453
17.1.2逃避衰老和实现永生化455
17.1.3端粒酶组分455
17.1.4端粒酶机制456
17.1.5端粒酶结构457
17.1.6端粒酶逆转录酶457
17.1.7端粒酶RNA458
17.2端粒酶抑制剂的潜在问题458
17.2.1滞后阶段458
17.2.2对表达端粒酶的体细胞的影响459
17.2.3端粒酶抑制剂的耐药性459
17.3通过小分子药物直接抑制端粒酶460
17.3.1端粒酶活性与端粒长度动力学实验460
17.3.2经典核苷类逆转录酶抑制剂对端粒酶的抑制462
17.3.3BIBR1532,非核苷类端粒酶抑制剂464
17.3.4GRN163L,反义寡核苷酸抑制剂465
17.4使G-四链体稳定的分子间接抑制端粒酶活性467
17.4.1G-四链体配体的亲和性和特异性469
17.4.2抑制端粒酶与缩短端粒471
17.4.3G-四链体配体使端粒脱帽471
17.4.4对癌细胞的特异性超过正常细胞472
17.4.5不同构象的G-四链体的特异性473
17.4.6端粒G-四链体靶向化合物的临床前研究474
17.5展望474
参考文献475
第18章靶向B-RAF:B-RAF抑制剂的发现及发展488
18.1B-Raf激酶信号转导488
18.2B-RAF的结构和调控491
18.3索拉非尼(NEXAVAR?或BAY43-9006)492
18.3.1索拉非尼的发现492
18.3.2B-RAF中索拉非尼的结构493
18.3.3索拉非尼的生物学494
18.3.4索拉非尼的临床疗效495
18.4RAF265496
18.4.1RAF265的发现496
18.4.2在B-RAF中 RAF265的结构496
18.4.3RAF265的临床疗效497
18.5LGX818498
18.6维罗非尼(ZELBORAF?或PLX4032)498
18.6.1维罗非尼的发现498
18.6.2维罗非尼在B-RAF中的结构499
18.6.3维罗非尼的生物学501
18.6.4维罗非尼的临床作用502
18.7达拉菲尼(TAFINLAR?或GSK2118436)505
18.7.1SB-590885的发现505
18.7.2达拉菲尼的发现506
18.7.3达拉菲尼在基因结构的研究509
18.7.4达拉菲尼的生物学研究510
18.7.5达拉菲尼临床疗效的研究511
18.8XL281(BMS-908662)513
18.9耐药机制研究513
18.9.1获得性耐药性513
18.9.2组合疗法515
18.10结论516
参考文献517


第三篇抗肿瘤药物在临床中的实现521
第19章抗肿瘤药物发现和研发中失败的模式523
19.1引言523
19.2临床研发中的问题524
19.2.1临床Ⅰ期524
19.2.2临床Ⅱ期530
19.2.3临床Ⅲ期531
19.3结论533
参考文献533
第20章抗癌药物注册与监管:当前挑战与对策536
20.1引言536
20.2美国的监管框架537
20.2.1美国的咨询过程538
20.2.2美国的孤儿药539
20.2.3突破疗法539
20.2.4儿科539
20.3欧盟的监管框架540
20.3.1欧盟批准方案541
20.3.2欧盟的孤儿药544
20.3.3儿科药品545
20.4当前问题和抗癌药品监管的未来方向546
20.4.1自适应许可548
20.4.2治疗剂和伴随诊断的共同开发549
20.4.3两个或多个肿瘤产品组合试验550
20.5结论552
参考文献553


词汇表555
索引559

作者介绍


盛春泉,1978年生,药物化学博士,现任第二军医大学药学院副院长,国家重点学科药物化学教研室主任、教授、博士生导师,兼任中国药学会药物化学专业委员会委员、中国化学会计算化学专业委员会委员、上海市药学会常务理事、上海市药物化学专业委员会副主任委员等学术职务。入选国家“青年科学基金”、教育部“长江学者”(青年学者)、科技部“863青年科学家”、上海市“曙光学者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技启明星”等11项省部*以上高层次人才计划。研究方向为化学治疗新药发现和开发,主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题,研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖(2015年,排名第5)、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、全国博士学位论文提名奖、上海市博士学位论文等10余项奖励。

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